El edificio original, diseñado por el arquitecto Julio Bravo, es una muestra de la arquitectura industrial aragonesa de principios del siglo XX. Su interior albergaba, en origen, los talleres de carpintería y otros oficios del Antiguo Hogar Pignatelli, donde había ejercido como maestro carpintero el abuelo de Pablo Serrano. Tras cesar su actividad y tras unos décadas de abandono, dichas naves fueron adquiridas en los años ochenta del siglo XX por la entonces recién creada Fundación Museo Pablo Serrano, gracias a la cesión gratuita llevada a cabo por su institución propietaria, la Diputación Provincial de Zaragoza.
En 1987 dio comienzo el proyecto de rehabilitación y acondicionamiento de las mismas, con el proyecto del arquitecto D. José Manuel Pérez Latorre, que utilizó el hormigón como elemento constructivo. Esta característica era la que confería al edificio una fisonomía propia al presentar los acabados al exterior en este material.
A resultas de la ampliación se dotó de unos espacios abiertos, amplios, aunque intimistas, estructurados en dos plantas: planta calle y sótano.
En la planta calle tenían cabida la dirección, administración, departamentos técnicos, archivo, biblioteca especializada en arte contemporáneo y museología y centro de documentación. A estos espacios cabría sumar los tres talleres destinados a actividades didácticas.
El Museo contaba con tres espacios expositivos:
Por último bajo rasante, se ubicaban las salas de reserva, donde se custodiaban los restantes fondos no expuestos de Pablo Serrano junto a las colecciones de arte contemporáneo del Gobierno de Aragón asignadas al Museo de forma permanente.
Desde su inauguración, en el año 1995, el Museo Pablo Serrano fue aumentando de forma significativa las diversas actividades que llevaba a cabo; expositiva, documental, conservación, así como todo lo relacionado con los servicios de didáctica y de atención al público. Sin embargo este incremento de actividades no tuvo reflejo en un aumento de superficie útil, por lo que pasado el tiempo fue agotando las posibilidades que ofrecían sus primitivos espacios y concepción arquitectónica. Concebido inicialmente como museo monográfico que exhibiese la obra de Pablo Serrano, con el transcurso del tiempo fue asumiendo de manera progresiva una mayor actividad en torno a la propuesta de convertirse en Centro de Arte Contemporáneo Aragonés.
Por ello, el Gobierno de Aragón emprendió en el año 2008 una ambiciosa ampliación que aumentaba la superficie útil del Museo, que pasaba de los 2.500 m2 con los que contaba, a los más de 7.400 m2 con los que cuenta tras la conclusión de las obras de ampliación. El edificio principal, caracterizado por su cubierta de dientes de sierra, es donde se ejecutó la parte más relevante de la ampliación a través de dos actuaciones. En primer lugar, mediante una excavación bajo la sala que albergaba la antigua muestra permanente de Pablo Serrano para ampliar las salas de reserva.
La segunda intervención, la más impactante visualmente, se ha llevado a cabo mediante una ampliación en vertical del primitivo edificio con cubiertas de diente de sierra. Esta actuación se llevó a cabo mediante la erección de una gran estructura metálica autosustentada sobre cuatro grandes soportes verticales de hormigón armado. Este gran cuerpo sobreelevado destaca poderosamente al exterior a través de sus contundentes volúmenes geométricos y sus acabados de planchas metálicas lacadas en negro y azul. Bocetos e infografías
En la planta baja se ubican los accesos del público, las zonas de control, información y consigna, mientras que en las restantes plantas se sitúan las salas expositivas, tanto la permanente de Pablo Serrano, como aquellas destinadas a muestras temporales.
El acceso a las salas superiores se consigue mediante ascensores internos y escaleras mecánicas alojadas en un lateral de la fachada.
La segunda actuación ha afectado a la conocida como Sala 3B, antigua sala de exposiciones temporales del museo. Ha sido dividida en dos alturas mediante unos nuevos forjados. En la parte superior alberga la Dirección, Administración, Departamentos Técnicos y Archivo, mientras que en la inferior tienen cabida la cafetería, con acceso público desde el Paseo María Agustín y una sala de actos polivalente.
Por último en los espacios de conexión entre ambos edificios se sitúa una sala de exposiciones.